隨著制藥和生物科技行業(yè)不斷創(chuàng)新來滿足患者對療法的需求，新型療法的發(fā)展步伐也在日益加快。業(yè)界已經(jīng)見證了創(chuàng)新帶來的累累碩果，例如細胞療法和基因療法，它們?yōu)闊o數(shù)的患者帶來了康復的希望。然而，許多此類療法都需要2-4天的周轉(zhuǎn)時間來確保治療的有效性。就減小此過程期間發(fā)生污染的風險而言，平板計數(shù)法等傳統(tǒng)微生物檢測方法力有不逮，因為其培養(yǎng)期至少需要5天才能獲得結(jié)果，檢測能力較低，且實際微生物水平易被低估。

新過程控制策略
平板計數(shù)法的這些局限性已迫使人們重新思考控制策略，以確保過程始終處于控制之下，從而減小發(fā)生污染的風險。快速微生物檢測方法(RMM)，包括過程所用之水，是這種整體過程控制策略的關(guān)鍵。雖然平板計數(shù)法可以在培養(yǎng)期結(jié)束時確認水質(zhì)，但利用RMM的測量結(jié)果而知曉過程處于控制之下卻使業(yè)界能夠最大限度地減小在所需周轉(zhuǎn)時間內(nèi)放行產(chǎn)品的風險。然而，在完全采用此類RMM之前，業(yè)界一直在尋求監(jiān)管機構(gòu)給出他們的觀點和指導。另一方面，監(jiān)管機構(gòu)則意識到，創(chuàng)新療法的需求要求在原材料的制造、加工和監(jiān)測方面進行創(chuàng)新。在批準這些創(chuàng)新療法后，監(jiān)管機構(gòu)希望確?；颊叩陌踩粫诏煶讨惺艿綋p害。他們還意識到當前經(jīng)驗證微生物檢測方法的局限性，并已表示他們對將其他技術(shù)和方法視為整體過程控制策略的一部分持開放態(tài)度。盡管并非全世界的所有監(jiān)管機構(gòu)和藥典都已對這些關(guān)切作出回應，但各種監(jiān)管機構(gòu)和藥典之間的協(xié)調(diào)進程表明，隨著業(yè)界采取全球供應視角來看待問題，這種開放性將在全球范圍內(nèi)得到體現(xiàn)。

美國藥典（USP）
USP已意識到傳統(tǒng)平板計數(shù)法的局限性。在第<1223>章中，它以各種表述專門地提及了這些局限性，如下所示：
? “有關(guān)從飲用水和環(huán)境水中回收微生物的研究已經(jīng)表明，將細胞計數(shù)估計值報告為菌落形成單位(CFU)的傳統(tǒng)平板計數(shù)法可以回收樣本中0.1-1％的實際微生物細胞?！?br>? “如果提供給微生物的生長、營養(yǎng)或培養(yǎng)條件不足以促成菌落恢復和菌落生長，那么即使存在活細胞，結(jié)果也可能是0 CFU或無生長?！笨紤]到這一點，USP鼓勵將其他測量方法和技術(shù)視為整體控制策略的一部分。其中包括：
? 激光誘導細胞熒光技術(shù)
? 通過固相和流體熒光顯微鏡檢測重要染色細胞
? 通過生物發(fā)光測量ATP水平
這些方法都是RMM，它們可以通過立即檢測任何超標來更快地對任何微生物污染事件作出響應。盡管平板計數(shù)法是目前唯一經(jīng)過驗證的用水放行方法，USP和FDA仍鼓勵用戶使用融合了其他技術(shù)的整體過程控制方法。USP <1223>中還提供了統(tǒng)計方法，它們可以在為此類替代測量信號設(shè)置基線和報警限值時使用。

歐洲藥品管理局（EMA）
EMA已旗幟鮮明地表示鼓勵將RMM視為整體過程控制的一部分。EMA在GMP附錄1“關(guān)于注射用水生產(chǎn)的常見問題解答”中強調(diào)了這一立場，并給出了如下聲明：
? “應將替代/快速微生物檢測方法的使用作為系統(tǒng)整體控制策略的一部分?！?br>? “應將快速微生物檢測方法的使用視為控制策略的一部分，以便為針對系統(tǒng)劣化作出快速響應提供幫助。”
通過如此明確的關(guān)于如何在整體過程控制中利用RMM的聲明，EMA鼓勵用戶不要單純依賴于平板計數(shù)法。需要再次指出的是，雖然平板計數(shù)法仍是目前唯一經(jīng)過驗證的用水放行方法，但其他方法的驗證也正在研究中，EMA將繼續(xù)鼓勵用戶將RMM納入整體過程控制中。

聯(lián)邦藥品管理局（FDA）
如之前所述，監(jiān)管者們已意識到，傳統(tǒng)的平板計數(shù)法不夠迅速，因此某些已批準的療法需要重新思考過程控制策略。鑒于FDA調(diào)查人員通常處于執(zhí)行工廠審查的第一線，業(yè)界熱切希望聽到FDA就RMM及其在過程中的使用亮明態(tài)度。FDA的認可對充分證明業(yè)界實施RMM的正確性而言至關(guān)重要。

在（美國）貝塞斯達舉行的第14屆PDA全球藥用微生物學年度大會上的“專家答疑”環(huán)節(jié)期間，F(xiàn)DA代表被問到：“如果我仍在對用水系統(tǒng)進行傳統(tǒng)的平板計數(shù)，但我希望同時運行新的RMM做比對，那么為什么我需要對其進行驗證？這種額外的方式會出現(xiàn)什么問題？”
作為回應，F(xiàn)DA專家組坦言十分歡迎這項技術(shù)，并表示PAT倡議鼓勵在采用傳統(tǒng)的經(jīng)驗證方法的同時，使用互補的快速微生物檢測方法以進行整體過程控制。FDA澄清道，就鼓勵新技術(shù)以滿足業(yè)界的需求而言，這是PAT倡議的初衷。只要使用經(jīng)驗證的方法來放行用水，那么當用戶探索能更好地控制其過程的方法時，它就可以在實質(zhì)上為用戶提供“避風港”。
這清楚地表明了FDA對RMM的態(tài)度。FDA承認RMM與其PAT倡議一致，該倡議旨在實現(xiàn)更好的過程控制并減少對過程采集樣本的依賴，采集樣本只有在產(chǎn)品已經(jīng)受到影響時才會揭示問題。
為了進一步明確FDA的立場，一個獨立的過程和環(huán)境檢測方法(PEMM)協(xié)作工作組與FDA的新興技術(shù)團隊進行了會談，共同探討RMM。PEMM的成員包括許多主要制藥行業(yè)利益相關(guān)者以及與RMM有關(guān)的供應商。工作組說明了激光誘導熒光(LIF)技術(shù)的優(yōu)勢，并要求FDA就將該技術(shù)用作過程控制工具給出立場聲明。LIF是7000RMS?分析儀中的核心技術(shù)。

關(guān)于使用快速微生物檢測方法的監(jiān)管意見總結(jié)

• USP和EMA鼓勵使用快速微生物檢測的替代性測試方法以進行過程控制
• USP更是強調(diào)了將激光誘導細胞熒光技術(shù)（即7000RMS中的核心技術(shù)）用作細胞枚舉的替代方法之一
• FDA鼓勵在采用傳統(tǒng)的經(jīng)驗證方法的同時，將互補的快速微生物檢測方法用作過程控制的一部分。
• 這些方法與PAT倡議的初衷一致

在回應中，F(xiàn)DA公開支持將該技術(shù)(LIF)作為與擔當?shù)谝徊降膫鹘y(tǒng)平板計數(shù)法并行使用的過程控制工具。這強調(diào)了他們在PDA大會上的回應，他們曾在大會上鼓勵將RMM用作對平板計數(shù)法等傳統(tǒng)經(jīng)驗證方法的補充。此外，與采集樣本相比，RMM系統(tǒng)能夠以高于傳統(tǒng)方法的靈敏度連續(xù)監(jiān)測水中的微生物總量。使用數(shù)據(jù)趨勢預測和分析功能的連續(xù)微生物監(jiān)測能夠提供實時驗證，而實時驗證則可以用于改善整體過程了解和過程控制。
此外，隨著實時微生物技術(shù)越來越廣泛地用作過程控制工具，F(xiàn)DA表示愿意討論各種方法，以證實該技術(shù)可以用作當前經(jīng)驗證方法的潛在替代方案。PEMM工作組和其他業(yè)界組織將繼續(xù)同F(xiàn)DA合作來定義這些驗證程序，從而使RMM可以用作經(jīng)驗證的方法。然而，在此之前，F(xiàn)DA鼓勵將RMM用作與傳統(tǒng)平板計數(shù)法并行的過程控制工具。

越來越多的認可和鼓勵
各種機構(gòu)作出的聲明和回應清楚地表明，RMM可以在整體過程控制策略中發(fā)揮重要作用。監(jiān)管機構(gòu)鼓勵將它們與平板計數(shù)法等經(jīng)驗證的方法并行使用，以便過程得到主動監(jiān)測且用戶能夠?qū)Τ瑯丝焖僮鞒龌貞?，從而防止污染事件。這種對RMM的認可對滿足不斷增長的創(chuàng)新療法需求而言至關(guān)重要，因此業(yè)界應適應其過程以滿足要求。

7000RMS微生物檢測分析儀
提高過程控制和生產(chǎn)效率
每兩秒鐘獲得一次結(jié)果的連續(xù)監(jiān)測可以優(yōu)化系統(tǒng)過程。

以高靈敏性控制產(chǎn)品質(zhì)量
計數(shù)尺寸小至0.3 μm的單個微生物。

最大限度地減小風險并降低成本
實時監(jiān)測無需耗費時間來等待結(jié)果。預測趨勢數(shù)據(jù)使您能夠在超標事件發(fā)生之前做出反應。

符合全球法規(guī)要求
監(jiān)管機構(gòu)鼓勵使用替代性的快速微生物學方法。