隨著制藥和生物科技行業(yè)不斷創(chuàng)新來(lái)滿足患者對(duì)療法的需求，新型療法的發(fā)展步伐也在日益加快。業(yè)界已經(jīng)見(jiàn)證了創(chuàng)新帶來(lái)的累累碩果，例如細(xì)胞療法和基因療法，它們?yōu)闊o(wú)數(shù)的患者帶來(lái)了康復(fù)的希望。然而，許多此類(lèi)療法都需要2-4天的周轉(zhuǎn)時(shí)間來(lái)確保治療的有效性。就減小此過(guò)程期間發(fā)生污染的風(fēng)險(xiǎn)而言，平板計(jì)數(shù)法等傳統(tǒng)微生物檢測(cè)方法力有不逮，因?yàn)槠渑囵B(yǎng)期至少需要5天才能獲得結(jié)果，檢測(cè)能力較低，且實(shí)際微生物水平易被低估。

新過(guò)程控制策略
平板計(jì)數(shù)法的這些局限性已迫使人們重新思考控制策略，以確保過(guò)程始終處于控制之下，從而減小發(fā)生污染的風(fēng)險(xiǎn)?？焖傥⑸餀z測(cè)方法(RMM)，包括過(guò)程所用之水，是這種整體過(guò)程控制策略的關(guān)鍵。雖然平板計(jì)數(shù)法可以在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)確認(rèn)水質(zhì)，但利用RMM的測(cè)量結(jié)果而知曉過(guò)程處于控制之下卻使業(yè)界能夠最大限度地減小在所需周轉(zhuǎn)時(shí)間內(nèi)放行產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在完全采用此類(lèi)RMM之前，業(yè)界一直在尋求監(jiān)管機(jī)構(gòu)給出他們的觀點(diǎn)和指導(dǎo)。另一方面，監(jiān)管機(jī)構(gòu)則意識(shí)到，創(chuàng)新療法的需求要求在原材料的制造、加工和監(jiān)測(cè)方面進(jìn)行創(chuàng)新。在批準(zhǔn)這些創(chuàng)新療法后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)希望確?；颊叩陌踩粫?huì)在療程中受到損害。他們還意識(shí)到當(dāng)前經(jīng)驗(yàn)證微生物檢測(cè)方法的局限性，并已表示他們對(duì)將其他技術(shù)和方法視為整體過(guò)程控制策略的一部分持開(kāi)放態(tài)度。盡管并非全世界的所有監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥典都已對(duì)這些關(guān)切作出回應(yīng)，但各種監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥典之間的協(xié)調(diào)進(jìn)程表明，隨著業(yè)界采取全球供應(yīng)視角來(lái)看待問(wèn)題，這種開(kāi)放性將在全球范圍內(nèi)得到體現(xiàn)。

美國(guó)藥典（USP）
USP已意識(shí)到傳統(tǒng)平板計(jì)數(shù)法的局限性。在第<1223>章中，它以各種表述專(zhuān)門(mén)地提及了這些局限性，如下所示：
? “有關(guān)從飲用水和環(huán)境水中回收微生物的研究已經(jīng)表明，將細(xì)胞計(jì)數(shù)估計(jì)值報(bào)告為菌落形成單位(CFU)的傳統(tǒng)平板計(jì)數(shù)法可以回收樣本中0.1-1％的實(shí)際微生物細(xì)胞。”
? “如果提供給微生物的生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)或培養(yǎng)條件不足以促成菌落恢復(fù)和菌落生長(zhǎng)，那么即使存在活細(xì)胞，結(jié)果也可能是0 CFU或無(wú)生長(zhǎng)?！笨紤]到這一點(diǎn)，USP鼓勵(lì)將其他測(cè)量方法和技術(shù)視為整體控制策略的一部分。其中包括：
? 激光誘導(dǎo)細(xì)胞熒光技術(shù)
? 通過(guò)固相和流體熒光顯微鏡檢測(cè)重要染色細(xì)胞
? 通過(guò)生物發(fā)光測(cè)量ATP水平
這些方法都是RMM，它們可以通過(guò)立即檢測(cè)任何超標(biāo)來(lái)更快地對(duì)任何微生物污染事件作出響應(yīng)。盡管平板計(jì)數(shù)法是目前唯一經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的用水放行方法，USP和FDA仍鼓勵(lì)用戶使用融合了其他技術(shù)的整體過(guò)程控制方法。USP <1223>中還提供了統(tǒng)計(jì)方法，它們可以在為此類(lèi)替代測(cè)量信號(hào)設(shè)置基線和報(bào)警限值時(shí)使用。

歐洲藥品管理局（EMA）
EMA已旗幟鮮明地表示鼓勵(lì)將RMM視為整體過(guò)程控制的一部分。EMA在GMP附錄1“關(guān)于注射用水生產(chǎn)的常見(jiàn)問(wèn)題解答”中強(qiáng)調(diào)了這一立場(chǎng)，并給出了如下聲明：
? “應(yīng)將替代/快速微生物檢測(cè)方法的使用作為系統(tǒng)整體控制策略的一部分?！?br>? “應(yīng)將快速微生物檢測(cè)方法的使用視為控制策略的一部分，以便為針對(duì)系統(tǒng)劣化作出快速響應(yīng)提供幫助?！?br>通過(guò)如此明確的關(guān)于如何在整體過(guò)程控制中利用RMM的聲明，EMA鼓勵(lì)用戶不要單純依賴(lài)于平板計(jì)數(shù)法。需要再次指出的是，雖然平板計(jì)數(shù)法仍是目前唯一經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的用水放行方法，但其他方法的驗(yàn)證也正在研究中，EMA將繼續(xù)鼓勵(lì)用戶將RMM納入整體過(guò)程控制中。

聯(lián)邦藥品管理局（FDA）
如之前所述，監(jiān)管者們已意識(shí)到，傳統(tǒng)的平板計(jì)數(shù)法不夠迅速，因此某些已批準(zhǔn)的療法需要重新思考過(guò)程控制策略。鑒于FDA調(diào)查人員通常處于執(zhí)行工廠審查的第一線，業(yè)界熱切希望聽(tīng)到FDA就RMM及其在過(guò)程中的使用亮明態(tài)度。FDA的認(rèn)可對(duì)充分證明業(yè)界實(shí)施RMM的正確性而言至關(guān)重要。

在（美國(guó)）貝塞斯達(dá)舉行的第14屆PDA全球藥用微生物學(xué)年度大會(huì)上的“專(zhuān)家答疑”環(huán)節(jié)期間，F(xiàn)DA代表被問(wèn)到：“如果我仍在對(duì)用水系統(tǒng)進(jìn)行傳統(tǒng)的平板計(jì)數(shù)，但我希望同時(shí)運(yùn)行新的RMM做比對(duì)，那么為什么我需要對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證？這種額外的方式會(huì)出現(xiàn)什么問(wèn)題？”
作為回應(yīng)，F(xiàn)DA專(zhuān)家組坦言十分歡迎這項(xiàng)技術(shù)，并表示PAT倡議鼓勵(lì)在采用傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)證方法的同時(shí)，使用互補(bǔ)的快速微生物檢測(cè)方法以進(jìn)行整體過(guò)程控制。FDA澄清道，就鼓勵(lì)新技術(shù)以滿足業(yè)界的需求而言，這是PAT倡議的初衷。只要使用經(jīng)驗(yàn)證的方法來(lái)放行用水，那么當(dāng)用戶探索能更好地控制其過(guò)程的方法時(shí)，它就可以在實(shí)質(zhì)上為用戶提供“避風(fēng)港”。
這清楚地表明了FDA對(duì)RMM的態(tài)度。FDA承認(rèn)RMM與其PAT倡議一致，該倡議旨在實(shí)現(xiàn)更好的過(guò)程控制并減少對(duì)過(guò)程采集樣本的依賴(lài)，采集樣本只有在產(chǎn)品已經(jīng)受到影響時(shí)才會(huì)揭示問(wèn)題。
為了進(jìn)一步明確FDA的立場(chǎng)，一個(gè)獨(dú)立的過(guò)程和環(huán)境檢測(cè)方法(PEMM)協(xié)作工作組與FDA的新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了會(huì)談，共同探討RMM。PEMM的成員包括許多主要制藥行業(yè)利益相關(guān)者以及與RMM有關(guān)的供應(yīng)商。工作組說(shuō)明了激光誘導(dǎo)熒光(LIF)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，并要求FDA就將該技術(shù)用作過(guò)程控制工具給出立場(chǎng)聲明。LIF是7000RMS?分析儀中的核心技術(shù)。

關(guān)于使用快速微生物檢測(cè)方法的監(jiān)管意見(jiàn)總結(jié)

• USP和EMA鼓勵(lì)使用快速微生物檢測(cè)的替代性測(cè)試方法以進(jìn)行過(guò)程控制
• USP更是強(qiáng)調(diào)了將激光誘導(dǎo)細(xì)胞熒光技術(shù)（即7000RMS中的核心技術(shù)）用作細(xì)胞枚舉的替代方法之一
• FDA鼓勵(lì)在采用傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)證方法的同時(shí)，將互補(bǔ)的快速微生物檢測(cè)方法用作過(guò)程控制的一部分。
• 這些方法與PAT倡議的初衷一致

在回應(yīng)中，F(xiàn)DA公開(kāi)支持將該技術(shù)(LIF)作為與擔(dān)當(dāng)?shù)谝徊降膫鹘y(tǒng)平板計(jì)數(shù)法并行使用的過(guò)程控制工具。這強(qiáng)調(diào)了他們?cè)赑DA大會(huì)上的回應(yīng)，他們?cè)诖髸?huì)上鼓勵(lì)將RMM用作對(duì)平板計(jì)數(shù)法等傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)證方法的補(bǔ)充。此外，與采集樣本相比，RMM系統(tǒng)能夠以高于傳統(tǒng)方法的靈敏度連續(xù)監(jiān)測(cè)水中的微生物總量。使用數(shù)據(jù)趨勢(shì)預(yù)測(cè)和分析功能的連續(xù)微生物監(jiān)測(cè)能夠提供實(shí)時(shí)驗(yàn)證，而實(shí)時(shí)驗(yàn)證則可以用于改善整體過(guò)程了解和過(guò)程控制。
此外，隨著實(shí)時(shí)微生物技術(shù)越來(lái)越廣泛地用作過(guò)程控制工具，F(xiàn)DA表示愿意討論各種方法，以證實(shí)該技術(shù)可以用作當(dāng)前經(jīng)驗(yàn)證方法的潛在替代方案。PEMM工作組和其他業(yè)界組織將繼續(xù)同F(xiàn)DA合作來(lái)定義這些驗(yàn)證程序，從而使RMM可以用作經(jīng)驗(yàn)證的方法。然而，在此之前，F(xiàn)DA鼓勵(lì)將RMM用作與傳統(tǒng)平板計(jì)數(shù)法并行的過(guò)程控制工具。

越來(lái)越多的認(rèn)可和鼓勵(lì)
各種機(jī)構(gòu)作出的聲明和回應(yīng)清楚地表明，RMM可以在整體過(guò)程控制策略中發(fā)揮重要作用。監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)將它們與平板計(jì)數(shù)法等經(jīng)驗(yàn)證的方法并行使用，以便過(guò)程得到主動(dòng)監(jiān)測(cè)且用戶能夠?qū)Τ瑯?biāo)快速作出回應(yīng)，從而防止污染事件。這種對(duì)RMM的認(rèn)可對(duì)滿足不斷增長(zhǎng)的創(chuàng)新療法需求而言至關(guān)重要，因此業(yè)界應(yīng)適應(yīng)其過(guò)程以滿足要求。

7000RMS微生物檢測(cè)分析儀
提高過(guò)程控制和生產(chǎn)效率
每?jī)擅腌姭@得一次結(jié)果的連續(xù)監(jiān)測(cè)可以?xún)?yōu)化系統(tǒng)過(guò)程。

以高靈敏性控制產(chǎn)品質(zhì)量
計(jì)數(shù)尺寸小至0.3 μm的單個(gè)微生物。

最大限度地減小風(fēng)險(xiǎn)并降低成本
實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)無(wú)需耗費(fèi)時(shí)間來(lái)等待結(jié)果。預(yù)測(cè)趨勢(shì)數(shù)據(jù)使您能夠在超標(biāo)事件發(fā)生之前做出反應(yīng)。

符合全球法規(guī)要求
監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)使用替代性的快速微生物學(xué)方法。